Merck evobrutinib: מעכב BTK הראשון שמפחית את הסמנים הביולוגיים העיקריים של נזק / דלקת עצבים!

ענקית התרופות הגרמנית Merck (Merck KGaA) הכריזה לאחרונה על נתונים ממחקר שלב II אקראי מבוקר פלצבו בכנס השנתי 73 של האקדמיה האמריקאית לנוירולוגיה (AAN) בשנת 2021. הניסוי הראה כי בחולי טרשת נפוצה (בטרשת נפוצה), טיפול בעל פה של מעכבי BTK סלקטיביים דרך הפה, evobrutinib, הפחית משמעותית את רמות שרשרת האור הנוירופילמנטית (NfL) בדם, המהווה סמן ביולוגי מרכזי לפגיעה עצבית ודלקת.

ראוי להזכיר כי evobrutinib הוא המעכב הראשון והיחיד שהוכח כמפחית את הסמנים הביולוגיים העיקריים של נזק עצבי ודלקת בחולי טרשת נפוצה. רמות גבוהות של NfL בדם קשורות לנזק עצבי ודלקת ועשויות לחזות ניוון מוחי עתידי והתקדמות המחלה.

פרופסור ג'נס קוהלה, מנהל המרכז לטרשת נפוצה בבית החולים האוניברסיטאי בבאזל, שוויץ, אמר: "NfL בדם הוא סמן ביולוגי שיכול לפקח על פעילות המחלה ותגובת הטיפול. זה עשוי להיות פחות מכביד ורגיש יותר מאינדיקטורים קליניים סטנדרטיים אחרים עבור חולי טרשת נפוצה. נתונים אלה מספקים תובנות מרכזיות לגבי התפקיד האפשרי של evobrutinib בוויסות המסלול הקליני של טרשת נפוצה, ומראים עוד כי עיכוב של BTK על ידי evobrutinib יכול להפחית נזק לרקמות הקשורות לטרשת נפוצה."

בניסוי שלב II זה מבוקר פלצבו של evobrutinib בחולים עם טרשת נפוצה חוזרת (RMS), ניתוח פוסט-הוק העריך 166 חולים עם ערכי NfL בסיסיים ולפחות ערך NfL לאחר הבסיס. הנתונים הראו כי בהשוואה לקבוצת הפלצבו, לקבוצת ה- Evobrutinib 75mg BID (פעמיים ביום) הייתה הירידה היחסית הגדולה ביותר ברמות NfL בשבוע ה -12 וה -24. נכון לעכשיו, משטר המינון פעמיים ביום עם שווה ערך לחשיפה BID בשווי 75 מ"ג מוערך בפרויקט שלב III, המתכנן להשלים את רישום המטופלים בשנת 2021.

התוצאות העיקריות ממחקר שלב II זה פורסמו בכתב העת New England Journal of Medicine בשנת 2019. מכיוון שהעלייה ב- NfL קשורה לנכות הקלינית ולניוון המוח של טרשת נפוצה, תוצאות אלו, בשילוב עם נתוני ניסויים קליניים קודמים אשר אישרו את ההפחתה. של נגעי T1 Gd + ושיעור הישנות שנתי (ARR), תומכים עוד יותר בהשערה כי עיכוב BTK עם evobrutinib עשוי להשפיע גם על מערכת העצבים המרכזית. היבטים דלקתיים ומתקדמים של טרשת נפוצה במערכת העצבים (CNS).

בדיווח בעל פה אחר באסיפה השנתית של AAN נבדקו רמות BTK והפעלת (זרחן) BTK (pBTK) בתאי B המבודדים מחולי RMS. התוצאות תומכות עוד יותר בהשפעה של evobrutinib על הפתולוגיה של מערכת העצבים המרכזית של חולי טרשת נפוצה. pBTK מתבטא מאוד בתתי קבוצות B של חולי RMS, כולל תאי זיכרון B המבטאים T-bet ו- CXCR3. Evobrutinib מפחית את הנדידה של תאי B זיכרון CXCR3+ דרך שכבת תאי האנדותל CNS האנושית, מה שמרמז כי evobrutinib עשוי להשפיע על פעילותם של תאי B פתוגניים ולווסת את התקדמות הטרשת הנפוצה.

בנוסף, ניתוח חקר שיוכרז בכנס המקוון של triMS ב- 27 במאי העריך את הקשר בין התפלגות evobrutinib בנוזל השדרה (CSF) של חולי RMS לבין ריכוז הפלזמה. דגימת פלזמה ונוזל המוח נאספו מתת-קבוצה של חולי טרשת נפוצה שטופלו 75 מ"ג דו-כיוונית במחקר שלב II Open Extension Extension (OLE). Evobrutinib זוהה בנוזל השדרה של כל החולים שנכללו בניתוח (n=9). ריכוז הנוזל השדרתי הוא בעצם זהה לריכוז הפלזמה החופשי. זה מצביע על כך שבנוסף לעיכוב BTK בתאים היקפיים, evobrutinib עשוי גם לעכב תאי B ותאים מיאלואידים המבטאים BTK במערכת העצבים המרכזית, מה שעשוי להשפיע על התקדמות המחלה של טרשת נפוצה.

דני בר זוהר, MD, ראש פיתוח עסקי גלובלי ב- Merck Healthcare, אמר: "באופן כללי, נתונים פרה-קליניים וקליניים עכשוויים מראים כי evobrutinib יכול לעכב מנגנוני טרשת נפוצה המעורבים בפעילות המחלה והתקדמותה. בנוסף, מערכת העצבים המרכזית פורסמה והוצגה. מאפייני חדירת המערכת ושיעור התפוסה הגבוה מאוד של BTK, ממצאים אלה מאששים עוד יותר את הפוטנציאל הגדול של evobrutinib בטיפול בחולים עם טרשת נפוצה."

המבנה הכימי של evobrutinib (מקור תמונה: medchemexpress.cn)

טרשת נפוצה (MS) היא מחלה כרונית של מערכת העצבים המרכזית הדלקתית והמחלה הנוירולוגית השכיחה ביותר בקרב אנשים צעירים. ההערכה היא שכ -2.8 מיליון בני אדם ברחבי העולם סובלים מטרשת נפוצה. למרות שהתסמינים עשויים להשתנות, התסמינים השכיחים ביותר של טרשת נפוצה כוללים טשטוש ראייה, קהות או עקצוץ בגפיים ובעיות כוח ותיאום. סוג ההישנות של טרשת נפוצה הוא הנפוץ ביותר.

Evobrutinib (M2951) נמצא כעת בפיתוח קליני כדי לבחון את הפוטנציאל הטמון בו כטיפול בטרשת נפוצה. התרופה מהווה מעכב בעל פה סלקטיבי מאוד של טירוזין קינאז של ברוטון&# 39 (BTK). ל- BTK תפקיד חשוב בהתפתחות ותפקוד של מגוון תאי חיסון כולל לימפוציטים מסוג B ומקרופאגים.

Evobrutinib נועד לעכב תגובות גדולות של תאי B, כגון התפשטות, שחרור נוגדנים וציטוקינים, מבלי להשפיע ישירות על תאי T. הוא האמין כי עיכוב BTK מעכב תאים המייצרים נוגדנים עצמיים. מחקרים פרה-קליניים הראו כי לעיכוב BTK עשויה להיות השפעה טיפולית על מחלות אוטואימוניות מסוימות. נכון לעכשיו, פרויקט הפיתוח הקליני בשלב III העולמי מעריך את evobrutinib לטיפול ב- MS. הפרויקט כולל שני מחקרי שלב III מרכזיים, EVOLUTION RMS 1 ו- 2. Evobrutinib נמצאת כעת בפיתוח קליני ולא אושרה על ידי אף מדינה.