בריסטול-מאיירס Squibb JAK2 מעכב Inrebic אושרה על ידי האיחוד האירופי

בריסטול-מאיירס סקוויב (BMS) הודיעה לאחרונה כי הנציבות האירופית (EC) העניקה אישור שיווק מלא עבור Inrebic (fedratinib), מעכב JAK2 סלקטיבי מאוד עבור מיאלופיברוזיס ראשוני ו polycythemia ורה פוסט מיאלופיברוזיס, תרומבוציתמיה ראשונית, חולים מבוגרים עם myelofibrosis, טיפול splenomegaly הקשורות למחלות (הגדלת הטחול) או סימפטומים, כולל חולים שלא קיבלו מעכבי JAK (חולי JAK מעכבי-נאיבי) וחולים שטופלו ruxolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, נוברטיס / Incyte מעכבי JAK1 / JAK2) (חולים שטופלו מעכבי JAK).

ראוי לציין כי Inrebic הוא הטיפול החדש הראשון עבור myelofibrosis באירופה ב -10 השנים האחרונות, וזה יהיה גם סיבי מח העצם הראשון כי נכשל טיפול ruxolitinib, הוא סובלני ruxolitinib, או מטופל בתחילה עם מעכבי JAK. טיפול אוראלי פעם ביום המפחית באופן משמעותי את נפח הטחול ואת נטל הסימפטומים בחולים עם מורפולוגיה. בעשר השנים האחרונות, ruxolitinib לא שימש לטיפול בחולים עם myelofibrosis מתקדם. מחלת מח עצם נדירה זו מאופיינת בחולשה ובפאר.

אינריביק נרכשה על ידי רכישת שינג'י על ידי בריסטול-מאיירס סקוויב בסך 74 מיליארד דולר. באוגוסט 2019, Inrebic אושרה על ידי ה-FDA האמריקאי לשימוש בינוני-סיכון-2 וסיכון גבוה (ביניים-2/בסיכון גבוה) ראשוני או משני (פוסט פוליציטמיה או תרומבוציתמיה פוסט חיונית) טיפול במח העצם של חולים מבוגרים עם פיברוזיס. Inrebic אושרה באמצעות תהליך הבדיקה בראש סדר העדיפויות של ה-FDA וקיבלה בעבר ייעוד תרופה יתומה. בנוסף, Inrebic אושרה גם על ידי קנדה.

Myelofibrosis היא מחלת מח עצם רצינית שהורסת את ייצור תאי הדם הרגילים של הגוף. אישור זה הופך את Inrebic לתרופה החדשה הראשונה עבור myelofibrosis שאושרה על ידי ה-FDA האמריקאי בעשור האחרון, ותספק לחולים אפשרות חדשה לטיפול אוראלי פעם ביום. בשנת 2011, מעכב JAK1/JAK2 של נוברטיס /Incyte Jakafi (ruxolitinib) אושר על ידי ה-FDA והפך לתרופה הראשונה לטיפול במיאלופיברוזיס, שנלקחה דרך הפה פעמיים ביום.

יש לציין כי מידע מרשם המוצר של Inrebic מלווה אזהרה קופסה שחורה, המציין את הסיכון של אנצפלופתיה חמורה וקטלנית (נזק מוחי או תפקוד לקוי), כולל Wernicke של. במחקרים קליניים, 1.3% (n = 8/608) מהחולים שקיבלו טיפול אינרבי פיתחו אנצפלופתיה חמורה, מתוכם 0.16% (n = 1/608) מתו. אנצפלופתיה של ורניקה היא מצב חירום נוירולוגי הנגרם על ידי מחסור של תיאמין (ויטמין B1). כל החולים צריכים להיבדק עבור רמות תיאמין לפני תחילת טיפול Inrebic מעת לעת במהלך הטיפול. חולים עם חוסר תיאמין לא יכול להתחיל טיפול; תיאמין צריך להיות בתוספת לפני הטיפול. אם יש חשד לאנצפלופתיה, יש להפסיק את הטיפול ההירבי באופן מיידי ולהתחיל בתיאמין parenteral. לפקח עד הסימפטומים להיעלם או לשפר את רמות התיאמין לנרמל.

אישור זה מבוסס על תוצאות המחקר של ג'קרטה והמחקר של JAKARTA2. החוקר של שני מחקרים אלה, ד"ר קלייר הריסון, MD, פרופסור להמטולוגיה ב גיא סנט תומאס הלאומי בריאות אמון בלונדון, אמר: "Myelofibrosis היא מחלת מח עצם חמורה כי בדרך כלל מתישה אנשים. יש רק משטר טיפול מאושר אחד. נתונים קליניים מראים כי תוצאות הטיפול Inrebic בירידה משמעותית קלינית נפח הטחול ותסמינים בחולים שעברו טיפול ruxolitinib והתקדמו או עדיין לא קיבלו טיפול מעכב JAK. באיחוד האירופי, בערך כל 10 שנים בשנה אחד מכל 10,000 אנשים מאובחן עם myelofibrosis, והאישור של היום מספק אופציה חדשה וחשובה עבור חולים שעדיין זקוקים בדחיפות לטיפולים חדשים."

פרויקט הפיתוח של אינרביץ' מורכב ממחקרים רבים (כולל מחקר קליני שלב III JAKARTA ומחקר קליני שלב II JAKARTA2). בסך הכל 608 חולים קיבלו לפחות טיפול אחד (טווח מינון: 30 מ"ג עד 800 מ"ג), מתוכם 459 מקרים של חולי מיאלופיברוזיס, כולל 97 חולים שקיבלו בעבר טיפול Jakafi.

אישור האיחוד האירופי מבוסס על תוצאות מחקרי ג'קרטה וג'קרטה2. ג'קרטה הוא אקראי, מחקר מבוקר פלסבו ב 289 חולים עם myelofibrosis ראשוני או משני שלא טופלו בעבר עם מעכבי JAK. זה העריך שתי מנות (400 מ"ג ו 500 מ ג) של Inrebic לעומת יעילות ובטיחות של פלצבו. התוצאות הראו כי לאחר סיום המחזור השישי של הטיפול, 37% (n = 35/96) חולים בקבוצת המינון Inrebic 400 מ"ג היה ירידה של ≥35% בנפח הטחול לעומת הבסיס, ו 40% (n = 36/89) חולים היו סימפטומים כלליים של myelofibrosis הציונים שופרו על ידי ≥50% מקו הבסיס, ואת קבוצת הפלצבו היה 1% (n = 1/96) ו 9% (n = 7/81), והנתונים היו שונים מבחינה סטטיסטית (שניהם p<>

JAKARTA2 הוא זרוע אחת, תווית פתוחה מחקר שנערך ב 97 חולים עם myelofibrosis ראשוני או משני אשר טופלו בעבר עם Jakafi כדי להעריך את היעילות והבטיחות של Inrebic (מינון התחלתי 400 מ"ג). התוצאות הראו כי טיפול אינרבי הראה שיעור תגובה משמעותי קלינית. בקרב חולים עם כוונה לטפל (ITT, n = 97), 31% מהחולים היו הפחתת נפח הטחול ≥35% לאחר המחזור השישי של הטיפול. מתוך 97 חולים אלה, 79 (81%) עמד בקריטריונים הצרים יותר של התנגדות ג'קאפי או חוסר סובלנות. במחזור זה, שיעור החולים עם הפחתת נפח הטחול ≥35% בסוף המחזור השישי היה 30% (95% CI: 21, 42), אשר היה עולה בקנה אחד עם שיעור התגובה שנצפה באוכלוסיית ITT. בנוסף, באוכלוסיית ITT (95%CI: 18, 37) וחולים הכלולים בניתוח קריטריון היצרות (95% CI: 17, 39), שיעור החולים עם שיעור הפוגה סימפטום ≥ 50% היה 27%.

המבנה המולקולרי של fedratinib (מקור תמונה: ויקיפדיה)

המרכיב התרופות הפעיל של Inrebic הוא fedratinib, שהוא מעכב קינאז אוראלי הפעיל נגד סוג פראי ומופעל מוטציה קינאז 2 (JAK2) ו טירוזן קינאז דמוי FMS 3 (FLT3). fedratinib הוא מעכב סלקטיבי של JAK2. בהשוואה לבני המשפחה JAK1, JAK3 ו- TYK2, יש לו השפעה מעכבת גבוהה יותר על JAK2. הפעלה חריגה של JAK2 קשורה לגידולים מיאלופרוליפרטיביים (MPN), כולל מיאלופיברוזיס ופוליציטמיה ורה.

במודלים של תאים המבטאים מוטציות להפעלת JAK2 או FLT3, fedratinib יכול להפחית את הזרחון של מתמרי אותות ומפעילי שעתוק (STAT3/5), לעכב את התפשטות התאים, ול לגרום למוות של תאים אפופטוטיים. במודל העכבר של מחלה myeloproliferative מונע על ידי JAK2V617F, fedratinib חסם את הזרחן של STAT3/5, הישרדות משופרת, ושיפור תסמינים הקשורים למחלות, כולל לויקופניה, המטוקריט, splenomegaly, פיברוזיס.