מעכב הדור השני של אסטרהזנקה, AZD5305, מיועד ליישום קליני

ב -6 ביולי, האתר הרשמי CDE הראה כי היישום הקליני של מעכב PARP הדור השני של אסטרהזנקה (PARP1 סלקטיבי מאוד) AZD5305 התקבל על ידי מינהל המזון והתרופות של המדינה.

מאז olaparib אושרה עבור BRCA מוטציה (BRCAm) סרטן השחלות בשנת 2014, מגוון של מעכבי PARP פותחו והשיג הצלחה נרחבת. עם זאת, ההשפעות השליליות של התרופות מגבילות את יכולתם לשמש בשילוב עם תרופות כימותרפיות.

רוב מעכבי PARP הדור הראשון פותחו ואופטימיזציה לפני הרעיון של לכידת PARP1-DNA התגלה, שהוא המנגנון שבאמצעותו מעכבי PARP להפעיל השפעה קטלנית סינתטית על תאי BRCAm. בנוסף, מאז מעכבי PARP הדור הראשון אינם ממוטבים באופן סלקטיבי במשפחת PARP, זה עלול להוביל לתופעות לוואי לא רצויות, כולל רעילות מעיים הנגרמת על ידי עיכוב tankyrase או רעילות המטולוגית הנגרמת על ידי עיכוב PARP2.

לכן, החוקרים החלו לחפש את מעכבי PARP הדור השני הטובים מסוגם, כלומר, בין 16 בני משפחת PARP האחרים, הם סלקטיביים מאוד עבור PARP1 והם גם מלכודות PARP1-DNA יעילות מאוד.

רצפי חומצות האמינו של PARP1 ו- PARP2 דומים מאוד, ורוב השאריות סביב אתר כריכת הניקוטינמיד זהות. עם זאת, ישנם כמה הבדלי שאריות מפתח בתחום הסליל כמו אפנן של כיס כריכת nicotinamide. בהתבסס על כך, אסטרהזנקה השיגה את תרכובת העופרת AZ4554, והשיגה את התרופה המועמדת AZD5305 באמצעות אופטימיזציה מבנית.

באסיפה השנתית של AACR 2021, אסטרהזנקה הודיעה על הנתונים הקדם-אקליניים של AZD5305. סוכן יחיד AZD5305 הראה פעילות אנטי-גידול יעילה ומתמשכת בדגמי קסנוגרפט ו- PDX נבחרים של BRCAm בדגמי vivo.