מפעיל myosin הלב החדש של אמגן, omecamtiv mecarbil, הגיע לנקודת הסיום העיקרית של היעילות המורכבת בניסויים קליניים שלב 3!

אמגן ושותפותיה Cytokinetics and Servier הודיעו לאחרונה על התוצאות העיקריות של המחקר הקליני שלב 3 GALACTIC-HF של אומקמטיב מקרביל בטיפול באי ספיקת לב כרונית בפגישה המדעית של איגוד הלב האמריקני (AHA) 2020. תוצאות קשורות פורסמו גם ב-" New England Journal of Medicine" (NEJM).

Omecamtiv mecarbil הוא סוג חדש של מפעיל מיוזין לב סלקטיבי שנועד לכוון ישירות למנגנון ההתכווצות של הלב. נכון לעכשיו, omecamtiv mecarbil מפותח לטיפול באי ספיקת לב כרונית (HFrEF) עם שבר פליטה מופחת. בחודש מאי השנה העניק ה- FDA האמריקאי הסמכת מסלול מהיר (FTD) עבור omecamtiv mecarbil לטיפול ב- HFrEF.

GALACTIC-HF הוא אחד המחקרים הגדולים בשלב III העולמי של לב וכלי דם שנערך עד כה בתחום אי ספיקת לב. היא רשמה 8,256 חולים עם HFrEF שקיבלו טיפול סטנדרטי ב -35 מדינות. חולים אלה היו איגוד הלב של ניו יורק (NYHA) דרגה II-IV, שבר פליטה של ​​חדר שמאל (LVEF) ≤35%, פפטיד natriuretic מוגבר ואשפוז עקב אי ספיקת לב בזמן ההרשמה למחקר, או אשפוז או אשפוז בשל לאי ספיקת לב תוך שנה לפני הקרנת חדר המיון. מטרת המחקר הייתה להעריך האם תוספת של מקרקיל אומקמטיב לטיפול סטנדרטי יכולה להפחית את הסיכון לאירועי אי ספיקת לב (אשפוז באי ספיקת לב וטיפול חירום אחר לאי ספיקת לב) ולמוות קרדיווסקולרי (CV) בחולים עם HFrEF.

התוצאות הראו כי מקקריל אומקמטיב הגיע לנקודת הסיום העיקרית של היעילות המורכבת: לאחר מעקב חציוני של 21.8 חודשים, בחולים שקיבלו טיפול סטנדרטי, הפחית מקרי קרב כלי דם (CV) אירועי אי ספיקת לב או אי ספיקת לב (אי ספיקת לב) בהשוואה לפלצבו. הסיכון לנקודת הסיום המורכבת העיקרית של אשפוז או טיפול חירום אחר בגין אי ספיקת לב הופחת באופן מובהק סטטיסטית (HR=0.92; 95% CI: 0. 86, 0.99; p=0.025). 37.0% (n=1523/4112) מהחולים בקבוצת הטיפול ב- omecamtiv mecarbil סבלו מאירוע ראשוני ראשוני ראשון, בהשוואה ל 39.1% (n=1607/4112) בקבוצת הפלצבו. כאשר נצפתה השפעה זו, אין כל עדות לאירועים איסכמיים בשריר הלב, הפרעות קצב חדריות, לב וכלי דם או מקרי מוות מכל הסיבות.

בין המטופלים הנרחבים והמגוונים ביותר שנרשמו לניסויים של אי ספיקת לב עכשווית, נצפה כי הסיכון המורכב לנקודת הקצה לאירועי אי ספיקת לב או למוות קרדיווסקולרי הופחת באופן מובהק סטטיסטית, בעוד שהשכיחות הכוללת של תופעות לוואי בכל קבוצת טיפול לא הייתה ללא איזון ברור. ניסוי GALACTIC-HF כלל מאושפזים ומאושפזים, ושיעור הנבדקים עם תסמיני אי ספיקת לב בינוני עד חמור ושבר פליטה נמוך, לחץ דם סיסטולי ותפקוד כלייתי היה גבוה יותר.

לא נצפתה הפחתה בזמן לנקודת הסיום המשנית של מוות קורות חיים. 808 חולים (19.6%) בקבוצת הטיפול ב- omecamtiv mecarbil ו- 798 חולים (19.4%) בקבוצת הפלצבו מתו ממחלות לב וכלי דם (HR=1.01; 95% CI: 0.92-1.11; p=0. 86) . על פי הליך בדיקת הבקרה המרובה וההגדרה האקראית, השינוי בציון הסימפטומים הכולל של KCCQ מבדיקת הבסיס לשבוע 24 (הבדל ממוצע בקרב מאושפזים [95% CI]: 2.50 [0.54, 4.46], ההבדל הממוצע בקרב חולים חוץ -0.46 [ -1.40,0.48], בשילוב p=0.028), לא הגיעו לסף המובהקות הסטטיסטית (P=0.002) בניתוח שצוין מראש. על פי הניתוח הסטטיסטי שנקבע מראש, לא הגיעו לנקודות קצה משניות אחרות.

ברוב קבוצות המשנה שהוגדרו מראש, היעילות של מקקריל אומקמיטיב עקבית, ובחולים עם שבר פליטה של ​​חדר שמאל נמוך, יש לו השפעה טיפולית גדולה יותר (LVEF≤28%, n=GG gt; 4000, HR=0.84; 95 % CI: 0.77, 0.92; אינטראקציה p=0.003). בהשוואה לפלצבו, omecamtiv mecarbil גם הפחית משמעותית את ריכוז ה- NT-proBNP ב -10% (95% CI: 6-14%) בשבוע 24.

בניסוי GALACTIC-HF, נראה כי הבטיחות הכוללת של מכקריל omecamtiv עולה בקנה אחד עם נתונים ממחקרים קודמים. האירועים השליליים של תרופת המחקר והפסקת הטיפול היו מאוזנים בין קבוצות הטיפול. באופן כללי, השכיחות הכוללת של איסכמיה בשריר הלב, הפרעות קצב של החדר ומוות הייתה דומה בקבוצת הטיפול ובקבוצת הפלצבו. בנוסף, לא היה הבדל מובהק בשינויים בלחץ הדם הסיסטולי בין קבוצת המקרביל omecamtiv לבין קבוצת הפלצבו בתחילת המחקר ובמשך 24 או 48 שבועות. בשתי נקודות זמן אלה, בהשוואה לקבוצת הפלצבו, חולים בקבוצת המקרביל אומקמטיב ירדו בקצב הלב אך משמעותי. בהשוואה לקבוצת הפלצבו, הריכוז החציוני של טרופונין I בקבוצת המקרביל עלה ב- 4 ננוגרם / ליטר מהבסיס (רווח בר-סמך 95%: 3-5; מגבלת האיתור הייתה 6 ננוגרם / ליטר).

ג'ון טירלינק, יו"ר הוועד המנהל של הניסוי הקליני GALACTIC-HF, פרופסור לרפואה באוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו, ומנהל אי ספיקת לב במרכז הרפואי לענייני ותיקים בסן פרנסיסקו, אמר: "ככל שאוכלוסיית העולם נמשכת עד גיל, אי ספיקת לב היא עדיין בעיה קלינית חמורה יותר ויותר. נטל כלכלי. תוצאות המחקר GALACTIC-HF מראות שכמפעיל מיוזין לב סלקטיבי, omecamtiv mecarbil יכול לשפר משמעותית את התחזית של החולים. התוצאות מראות גם כי חוזק הלב מתת-קבוצה גדולה שתוכננה מראש עם תפקוד התכווצות חמור, חולי כישלון עשויים להרוויח יותר מתרופת חקירה חדשה זו, ותצפית זו עולה בקנה אחד עם ההשפעה התרופתית העיקרית של התרופה בהגברת תפקוד הלב."

ד"ר פאדי א. מאליק, סגן נשיא בכיר למחקר ופיתוח ציטוקינטיקה, אמר: "GALACTIC-HF הוא ניסוי קליני בולט. אנו מאוד מרוצים מכך שהיא כללה את החולים המאושפזים ביותר ואשפוזים במבחני אי ספיקת לב עכשוויים. Omecamtiv mecarbil נקודת הסיום העיקרית הכוללת של היעילות מראה השפעה חיובית והיא מועילה במיוחד לחולים עם שבר פליטה מופחת, ללא איזון השכיחות הכוללת של תופעות לוואי. אנו מצפים להמשיך ולדון עם אמגן על השלבים הבאים של הפרויקט. קבע את כיוון ההתפתחות העתידית."

מבנה מולקולרי של מקקריל

אי ספיקת לב היא מחלה קשה הפוגעת ביותר מ -26 מיליון איש ברחבי העולם, וכמחציתם הפחיתו את תפקוד החדר השמאלי. המחלה היא הסיבה העיקרית לאשפוז ואשפוז חוזר בקרב אנשים בני 65 ומעלה. למרות שימוש נרחב בטיפולים סטנדרטיים ובהתקדמות בטיפול, הפרוגנוזה של חולים עם אי ספיקת לב נותרה גרועה. ההערכה היא כי כחמישית מהאנשים מעל גיל 40 נמצאים בסיכון לאי ספיקת לב, וכמחצית מהחולים המאובחנים עם אי ספיקת לב ימותו תוך 5 שנים מאשפוזם הראשוני.

Omecamtiv mecarbil הוא מפעיל מיוזין לב חדש, סלקטיבי, הנקשר לתחום הקטליטי של מיוזין. מחקרים פרה-קליניים הראו כי מפעיל מיוזין שריר הלב יכול להגביר את התכווצות שריר הלב מבלי להשפיע על ריכוז הסידן התוך-תאי של תאי שריר הלב או על צריכת החמצן בשריר הלב. מיוזין לבבי הוא חלבון מוטורי ציטו-שלד בקרדיומיוציטים, האחראי ישירות להמרת אנרגיה כימית לכוח מכני הגורם להתכווצות שריר הלב.

נכון לעכשיו, omecamtiv mecarbil מפתחת טיפול באי ספיקת לב עם שבר פליטה מופחת (HFrEF) בשיתוף פעולה של Amgen ו- Cytokinetics, במימון ותמיכה אסטרטגית של Servier. הצוות מבצע פרויקט מקיף של שלב III לפיתוח קליני, הכולל שני ניסויים שלב III: (1) ניסוי GALACTIC-HF, המעריך את ההשפעות של omecamtiv mecarbil ופלצבו על תוצאות הלב וכלי הדם של המטופלים; (2) ניסוי METEORIC -HF על מנת להעריך את ההשפעה של omecamtiv mecarbil ופלצבו על יכולת הפעילות הגופנית של חולים (הוערך על ידי בדיקת פעילות גופנית לב-ריאה).