PARP מעכב Olaparib סרטן הערמונית בשוק יישום מקבל ביקורת עדיפות

ב-20 בינואר 2020, אסטרזמקה ו מרק הודיעה כי Lynparza (olaparib) יישום חדש תרופה משלימה התקבלה והעניק עדיפות לסקור את המצב בארצות הברית עבור סרטן הערמונית גרורתית עמידים (mCRPC), נושאת מזיקים או חשודים חולים עם germline מזיקים או הומוולוגי מחדש תיקון מוטציות גנים (HRRm) אשר התקדמו לאחר הטיפול הקודם עם תרופות הורמונים חדשים. התאריך PDUFA מוגדר עבור הרבעון השני של 2020.

ביקורת העדיפויות של ה-FDA מבוססת על תוצאות המשפט העמוק שלב 3, אשר הוכרז בכנס ESMO 2019. התוצאות של המשפט העמוק להראות כי Lynparza יש סיכון משמעותי של התקדמות המחלה או מוות מבוסס על יחס מסוכן של 0.34 (p<0.0001) compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide="" in="" mcrpc="" patients="" with="" brca1="" 2="" or="" atm="" mutations.="" a="" 66%="" reduction="" was="" the="" primary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" trial="" also="" showed="" that="" in="" the="" overall="" trial="" population="" of="" mcrpc="" patients="" with="" hrr="" mutations="" (hrrm)="" (patients="" with="" brca1="" 2,="" atm,="" cdk12,="" or="" 11="" other="" hrrm="" gene="" mutations),="" based="" on="" a="" hazard="" ratio="" of="" 0.49="" (p=""><0.0001), lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%="" compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide,="" a="" key="" secondary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" safety="" and="" tolerability="" characteristics="" of="" lynparza="" in="" the="" profound="" trial="" are="" consistent="" with="" those="" observed="" in="" previous="" clinical="" trials.="" profound="" is="" the="" first="" aggressive="" phase="" 3="" trial="" to="" test="" targeted="" therapies="" in="" prostate="" cancer="" patients="" with="" biomarker="">

עמוק הוא פוטנציאליים, משני להיכנס, אקראי, פתוח תווית שלב 3 ניסיון שנועד להעריך את התקדמות המחלה של Lynparza לעומת enzalutamide או abiraterone לאחר הטיפול הקודם עם הורמון חדש נגד סרטן הטיפול, ובאותו יעילות ובטיחות של סרטן הערמונית עמידים בפני גרורות (mCRPC) חולים עם מוטציות ב 15 גנים המשויכים רקומביננטי מקור תיקון (HRR) מסלול, כולל BRCA1/2, כספומט, ו CDK12. רדיולוגית מתקדמות ללא הישרדות (rPFS) בחולים עם mRCARPC עם מוטציה הראשי BRCA1/2 או כספומט. נקודת הקצה המשנית של המפתח הייתה הrPFS של הגן HRRm (BRCA1/2, כספומט, CDK12 ו -11 גנים HRRm אחרים). התוצאות הראו כי לינפארזה היה שיפור משמעותי מבחינה סטטיסטית וקלינית בהישרדות מתקדמת ללא התקדמות (rPFS) של נקודת הקצה העיקרית, שיפור זמן ההישרדות החציוני להתקדמות ללא מחלות של חולי mCRPC עם BRCA1/2 או כספומט מוטציות כדי 7.4 חודשים. זמן ההישרדות החציוני של חולים שטופלו abiraterone או enzalutamide היה 3.6 חודשים, ואת הסיכון של התקדמות המחלה או מוות הופחת על ידי 66% (HR 0.34 [95% CI, 0.25-0.47], p<0.0001). the="" trial="" also="" reached="" key="" secondary="" endpoints="" of="" rpfs="" in="" the="" overall="" hrrm="" population,="" lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%,="" and="" the="" median="" rpfs="" improved="" by="" 5.8="" months="" compared="" to="" patients="" receiving="" abiraterone="" or="" enzalutamide.="" the="" rpfs="" was="" 3.5="" months="" (hr="" 0.49="" [95%="" ci,="" 0.38-0.63],="" p=""><>

סרטן הערמונית הוא סרטן השני הנפוצים ביותר אצל גברים, עם מוערך 1,300,000 מקרים שאובחנו לאחרונה ברחבי העולם ב 2018, עם שיעור תמותה גבוה. המופע של סרטן הערמונית מונע לעתים קרובות על ידי הורמוני מין גברי בשם אנדרוגנים, כולל טסטוסטרון. למרות השימוש בטיפול מניעת אנדרוגן חוסם את ההשפעות של הורמוני מין גברי, mCRPC עדיין מתרחשת כאשר סרטן הערמונית גדל ומתפשט לחלקים אחרים של הגוף. כ 10-20% של גברים עם סרטן הערמונית מתקדם יפתחו CRPC בתוך 5 שנים, אשר לפחות 84% יש גרורות בזמן האבחון של CRPC. בקרב גברים ללא גרורות בזמן אבחון CRPC, 33% צפויים לפתח גרורות בתוך שנתיים. למרות מספר מוגבר של טיפולים זמינים עבור גברים עם mCRPC, שיעור ההישרדות של 5 שנים נשאר נמוך. בסרטן הערמונית גרורתי, כ 20%-25% מהחולים יהיה DNA לתקן פגמים גנים. הנפוצים ביותר הם BRCA1 ו BRCA2 מוטציות גנים. מוטציות גנטיות אחרות כוללות PALB2, כספומט, ו CDK12. HRR הוא תהליך תיקון DNA המאפשר אמינות גבוהה, תיקון ללא שגיאות של דנ א פגום בצורה של הפסקות כפול הגדיל ו-החוצה מרובת קישורים (וכו '). אי תיקון כיאות נזק DNA תוצאות אי-יציבות גנומית ודלקים את הגורם לסרטן. העדר HRR מוביל לפגיעה ביכולת לתקן דנ א פגום והוא מאפיין של תאים סרטניים והוא יעד עבור מעכבי PARP כגון Lynparza. מעכבי PARP לחסום נזק DNA תיקון על ידי לכידת PARP (גורם מזלגות שכפול לעכב וגורם לו להתמוטט) ו-DNA כפול הגדיל מעברי (ובכך גורם לתאי הסרטן למות) כי לאגד הפסקות DNA יחיד-גדיל.

Lynparza (olaparib) הוא מעכב PARP הראשונה בכיתה ואת הטיפול הייעודי הראשון תיקון פגם DNA (DDR) מסלול פגמים כגון BRCA1 ו/או BRCA2 מוטציות. עיכוב של PARP עם Lynparza יגרום לכידת PARP הנקשר למעברי הגדיל יחיד ב-DNA, מזלגות שכפולים גלנייט, כווץ ו-DNA מעברי הגדיל כפול ומוות תאים סרטניים. Lynparza אושרה לראשונה על ידי ה-FDA בדצמבר 2014 לטיפול בחולים עם סרטן השחלות המתקדם נושאת BRCA germline מוטציות גנים, להיות הראשון בעולם המאושר PARP מעכב, ועכשיו קיבל אישור ה-FDA לסרטן השחלות, סרטן החצוצרה, ו צפק סרטן, סרטן השד, סרטן הלבלב.

באוגוסט 2018, Lynparza (שם המותג Lipitor) אושרה לשיווק בסין, וזה גם סרטן השחלות הראשון החדש ממוקד התרופה הציג בסין. לפני שבוע, הטיפול תחזוקה שורה ראשונה של טיפול Olaparib המשולב ניתנה ביקורת עדיפות עבור חולים עם סרטן שחלות מתקדמות ספציפי. התאריך PDUFA מוגדר גם לרבעון השני של 2020.