《טבע》: נחשף הגורם העיקרי להתמצקות התאים בטיפול ב- car-t, שצפוי לתקוף עוד יותר גידולים מוצקים

מאז לידתו, טיפול בתאי T- תאי T-cell הקולטרית (CARIMER) השיג הצלחה רבה בטיפול בסרטן הדם. עם זאת, התפתחותה בתחום הגידולים המוצקים מוגבלת עקב התדלדלות תאי T. אולם כעת, המחקר האחרון שנערך על ידי חוקרים מבית הספר לרפואה באוניברסיטת סטנפורד מגלה כי הפגם התפקודי של c-Jun (גן המגביר את הביטוי של חלבון הקשור להפעלת תאי T) הוא הסיבה העיקרית להתמוטטות תאי T, וההישרדות זמן עכברי הלוקמיה המטופלים בתאי car-t שונה הוא יותר מזה של תאי car-t קונבנציונליים. יתר על כן, ביטוי יתר של c-Jun בתאי car-t יכול גם להפחית את עומס הגידול ולהאריך את חייהם של עכברי אוסטאוסרקומה. מאמרים רלוונטיים התפרסמו באופן מקוון בכתב העת הרפואי העליון Nature.

טיפול ב- CAR-T באמצעות הנדסה גנטית של תאי T חיסוניים של חולים עצמם, הכנס את הקולטן האנטיגן הכימארי (CAR) כדי לזהות אנטיגן תאי סרטן, כך שיש לו את היכולת לתקוף תאי סרטן, ואז להחזיר חזרה לחולים לייצר תגובה חיסונית. לחסל סרטן. הידלדלות תאי T מתייחסת לעובדה שתאי CAR-T בסביבת המיקרו-סביבה של הגידול יהפכו ללא מגיבים, יעכבו יותר ויותר קולטנים ויאבדו את תפקודם היעיל תחת גירוי של אנטיגנים מתמידים. עם זאת, עדיין לא ידוע מנגנון המפתח של כשל בתאי T. מה ההשפעה של הידלדלות תאי T על הגוף? האם ניתן לדכא את ההידלדלות הזו?

סמנים מולקולריים של דלדול תאי T

עם שאלות אלו בחשבון, חוקרים בוחנים טכנולוגיה בשם ATAC SEQ שיכולה לאתר את אזורי הגנום שבהם מעגלי הרגולציה מתבטאים יתר על המידה או אינם מבוטאים. כאשר משתמשים בטכנולוגיה זו כדי להשוות ולנתח גנום של עכברים בריאים ועכברי דלדול תאי T, בטוח שיש הבדלים משמעותיים בכמה דפוסי ביטוי גנים: תאי T מותשים מראים את חוסר האיזון בפעילות הביטוי של תאי T. הסיבה העיקרית לתופעה זו היא שהגן העיקרי המווסת את רמת החלבון של התאים מביא לעלייה של החלבון המעכב את פעילותו, שהוא c-Jun.

כאשר החוקרים ביטאו את הגן לשינוי תאי CAR-T כדי להחזיר את האיזון, הם מצאו כי גם בתנאים רגילים, תאים אלה יכולים להישאר פעילים ולהתרבות במעבדה. זמן ההישרדות של עכברי הלוקמיה שטופלו בתאי CAR-T שהשתנו היה ארוך יותר מזה של עכברי הלוקמיה שטופלו בתאי car-t קונבנציונליים. נמצא כי תאי car-t המבטאים את ה- C-Jun יכולים גם להפחית את עומס הגידול ולהאריך את חייהם של עכברי אוסטאוסרקומה.

ביטוי יתר של ה- C-Jun משפר את התפקוד של תאי CAR T כושלים.

מחקר זה חשף את הסיבה העיקרית להידלדלות תאי T בטיפול בתאי car-t, סיפקה בסיס תיאורטי לשיפור הטיפול, ובחינה נוספת את הפוטנציאל של תאי car-t בגידולים מוצקים. המחקר בוצע בעכברים עם לוקמיה אנושית ותאי סרטן עצמות. החוקרים מתכננים להתחיל ניסויים קליניים בחולי לוקמיה במהלך 18 החודשים הקרובים, ולבסוף להרחיב את היקף הניסוי לסרטן מוצק, בואו נחכה לבשורה הטובה.