היסטוריה, סינתזה ותפקוד של (NAD +) ניקוטינאמיד אדנין דינוקלוטייד

β-Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD +) הוא סוג של קו-אנזים המעביר פרוטונים (ליתר דיוק, יוני מימן). זה מופיע בתגובות מטבוליות רבות של תאים. NADH או מדויק יותר NADH + H + הוא צורת ההפחתה שלו, ונושא לכל היותר שני פרוטונים (כתוב כ- NADH + H +), ופוטנציאל האלקטרודה הסטנדרטי שלו הוא -0.32V.

NAD + הוא קו אנזים של דה-הידרוגנז, כמו אלכוהול dehydrogenase (ADH) המשמש לחמצון אתנול. זה ממלא תפקיד שאין לו תחליף בגלייקוליזה, גלוקונאוגנזה, מחזור חומצות טריקרבוקסיליות ושרשרת הנשימה. הביניים יעביר את המימן שהוסר ל- NAD, מה שהופך אותו ל- NAD + H +.

NAD + H + יכול לשמש כמוביל של מימן לסינתזה של ATP באמצעות צימוד חדירות כימית בשרשרת העברת האלקטרונים.

מבחינת ספיגה, ל- NADH יש שיא ספיגה ב 260 ננומטר ו -340 ננומטר בהתאמה, ואילו ל- NAD + יש רק שיא ספיגה ב 260 ננומטר, המהווה תכונה חשובה להבדיל בין השניים. זהו גם הבסיס הפיזי למדידת קצב חילוף החומרים בניסויים מטבוליים רבים. מקדם הקליטה של NADH במהירות 260 ננומטר הוא 1.78x104l / (מול · ס"מ), ואילו זה של NADH בגובה 340nm הוא 6.2x103 L / (mol · ס"מ).

ב- vivo ניתן לסנתז את NAD מאבני בניין פשוטות וחומצה אמינית טריפטופן או חומצה אספרטית. במקום זאת, שילובים מורכבים יותר של אנזימים נלקחים מהמזון, ויטמין הנקרא ניאצין. תרכובות דומות משוחררות על ידי תגובת הפירוק של מבנה ה- NAD. לאחר מכן ממוחזרים רכיבים טרומיים אלה לצורה פעילה באמצעות תעלת מיחזור. חלק מה- NAD מועברים גם לניקוטין אדנין דינוקלוטיד פוספט (NADP); קו-אנזים קשור זה דומה בהרכב הכימי ל- NAD, אך יש לו תפקידים שונים במטבוליזם. בחילוף חומרים NAD + משתתף בתגובות רדוקס, נושא אלקטרונים מתגובה אחת לאחרת. לכן, קואנזימים קיימים בשתי צורות בתאים: NAD + הוא חומר חמצון שיכול לקבל אלקטרונים ממולקולות אחרות. התגובה יוצרת NADH, אשר לאחר מכן יכולה לשמש כמפחתת למתן אלקטרונים. תגובות העברת אלקטרונים אלה הן התפקידים העיקריים של NAD. עם זאת, הוא משמש גם בתהליכי תאים אחרים, והבולט ביותר הוא מצע של אנזים שמוסיף או מסיר קבוצות כימיות מחלבון. בגלל חשיבותם של פונקציות אלה, נמצא כי אנזימים המטבוליזם של NAD הם היעד של התרופות. למרות שהמטען החיובי של NAD + על אטום חנקן ספציפי כתוב בסימן הפלוס העל, ברוב המקרים של pH פיזיולוגי, זהו למעשה אניון מטען יחיד (מטען שלילי הוא 1) ואילו NADH הוא אניון מטען כפול.

היסטוריה

Coenzyme NAD + התגלה לראשונה על ידי הביוכימאים הבריטים ארתור הדדן וויליאם ג'ון יאנג בשנת 1906. הם ציינו כי תוספת של תמציות שמרים מבושלים ומסוננים האיצו משמעותית את תסיסת האתנול בתמצית השמרים הלא מפותלת. הם יפיקו גורם בלתי ידוע לאפקט הזה ל"תסיסה משותפת ". באמצעות הטיהור לטווח הארוך והקשה של תמצית שמרים, הגורם התרמוטיבי זוהה כזרחן סוכר נוקליאוטידים על ידי eucheppie. בשנת 1936 הראה אוטו היינריך פורבורג, מדען גרמני, את תפקודו של קו-אנזים נוקליאוטידים בהעברת הידריד, וזיהה את הניקוטין כאתר redox [1].

ריכוז ומצב בתאים

בכבד החולדה הכמות הכוללת של NAD + ו- NADH היא בערך 1 מיקרומול לגרם משקל רטוב, שהוא בערך פי עשרה מריכוז NADP + ו- NADPH באותו התא. [2] קשה למדוד את הריכוז של NAD + בציטוזולים. מחקרים אחרונים הראו כי מדובר בכ- 0.3 מ"מ בתאי בעלי חיים ו 1.0-2.0 מ"מ בשמרים. [3] עם זאת, יותר מ- 80% מהפלואורסצנט NADH במיטוכונדריה הוא צורה מחייבת, ולכן הריכוז בתמיסה נמוך בהרבה. הנתונים מוגבלים בתאי מחקר אחרים, אם כי הריכוז של NAD + במיטוכונדריה דומה לזה שבציטופלזמה. [4] NAD + זה מועבר למיטוכונדריה על ידי מסועי קרום ספציפיים מכיוון שקואנזימים אינם יכולים להתפזר דרך הממברנה. [5]

האיזון בין ניקוטינאמיד אדנין דינוקלוטייד בצורה redox נקרא יחס NAD + / NADH. יחס זה הוא חלק חשוב ממצב הרדוקס של התאים מה שמכונה, המשקף את הפעילות המטבולית ואת מצבם הבריאותי של התאים. [6] ההשפעה של יחס NAD + / NADH מורכבת ושולטת בפעילותם של מספר אנזימים מרכזיים. ברקמות יונקים בריאים, היחס בין NAD + חינם ל- NADH בציטופלזמה הוא בדרך כלל כ 700; לכן יחס זה תורם לתגובה חמצונית. [7] חלקם הכולל של NAD + / NADH נמוך בהרבה, והטווח המשוער של יונקים הוא 3-10. לעומת זאת, יחס ה- NADP + / NADPH הוא בדרך כלל כ- 0.005, ולכן NADPH הוא הצורה העיקרית של קו-אנזים זה. יחסים שונים אלה הם המפתח למטבוליזם שונה של NADH ו- NADPH.

ביוסינתזה

NAD + מסונתז באמצעות שני דרכים מטבוליות: מיחזור NAD + על ידי שילוב של רכיבים קיימים כמו ניקוטין, או סינתזת דה נובו של חומצות אמינו. מרבית האורגניזמים מסנתזים את NAD + מרכיבים פשוטים. מערך התגובות הספציפי משתנה בין אורגניזמים, אך התכונה הנפוצה היא ייצור חומצת קינולין (QA) בין טריפטופן של חומצת אמינו בבעלי חיים לבין חומצה אספרטית בחלק מחיידקים או כמה חיידקים וצמחים. [8] חומצה קינולינית הוסבה למונונוקלאוטיד חומצה ניקוטינית (שם) על ידי העברת הדיסכריד של הפוספט. לאחר מכן מועבר החלק האנדנילט ליצירת נינוטין דינוקלוטייד (NAD). לבסוף, חלק חומצת הניקוטין של NAD מומר לחלק הניקוטין (NAM) ליצירת NAD +. יתר על כן, חלק מה- NAD + יומרו ל- NADP +, NAD + זרחתי על ידי NAD + kinase. ברוב האורגניזמים האנזים משתמש ב- ATP כנתיב ליצירת קבוצות פוספטים. אף על פי שמספר חיידקים, כגון שחפת Mycobacterium ו- Archaea תרמופילית, משתמשים בפוליפוספט אנאורגני כתורם פוספט חלופי [9].

נתיב תיקון

בנוסף להרכבת NAD + מקודם של חומצת אמינו פשוטה, התא משחזר גם תרכובות המכילות בסיס פירידין. שלושת מבשרי הוויטמין המשמשים בחילוף חומרים מתקנים אלה הם ניאצין, ניאצינמיד וריבוז אניה. ניתן לקחת תרכובות אלה מהתזונה, הנקראות ויטמין B3 או ניאצין. עם זאת, תרכובות אלה מיוצרות גם בתאים ובאמצעות עיכול NAD +. נראה כי חלק מהאנזימים המעורבים במסלולי טיפול אלה מרוכזים בגרעין, מה שעשוי לפצות על רמת צריכת ה- NAD + באורגנל. תגובה מתקנת היא חיונית אצל בני אדם; מחסור בניאצין בתזונה גורם למחלות עור בוויטמין. [10] בתגובת ה- redox של NAD +, המחזור בין צורות חמצון להפחתה לא ישנה את הרמה הכוללת של הקואנזים, כך שהביקוש הגבוה של NAD + הוא הצריכה המתמדת של הקואנזים בתגובה.

מיקרואורגניזמים משתמשים בדרכי טיפול שונות לעומת יונקים. [11] חלק מהפתוגנים, כגון Candida cerevisiae ו- Haemophilus influenzae, הם סוגים חסרי תזונה של NAD +, כך שהם לא יכולים לסנתז את NAD +, אך יש להם גם שימושים מתקנים, ולכן הם סומכים על NAD + או מבשרי חוץ אחרים. מה שמפתיע יותר הוא כי כלמידיה טרכומטיס, הפתוגן התוך תאי, חסר את הביוסינתזה של NAD + ו- NADP +, או כל מועמד מוכר לגנים, ועליו להשיג קואנזימים אלה מהמארח שלה.

השפעה

NAD + ממלא מספר תפקידים חשובים במטבוליזם. זה משמש כקואנזים בתגובת הרדוקס כקודם של חלקו של ריבוז ה- ADP בתגובת הריבוזילציה של ADP, כמבשר למולקולת המסנג'ר השנייה מחזור ריבוז ADP, וכמצע של ליגז ה- DNA החיידקי והקבוצה, זה נקרא האנזים השקט, המשתמש ב- NAD + בכדי להוציא את קבוצת האצטיל מהחלבון. בנוסף לתפקוד המטבולי, NAD + מופיע כנוקלאוטידים של אדנין, שיכולים לשחרר תאים באופן ספונטני באמצעות מנגנוני ויסות, כך שהוא יכול למלא תפקיד חוץ-תאי חשוב. [12]

NAD + היא מולקולה המספקת אנרגיה הנמצאת בכל תא בגוף, המשמשת לחילוף חומרים, לבניית תאים חדשים, להתנגדות לרדיקלים חופשיים ולפגיעה ב- DNA ולשליחת אותות בתאים. זה מאפשר למיטוכונדריה להמיר את האוכל שאנו אוכלים לאנרגיה שגופנו זקוק לשמירה על כל תפקידיו. יש גם צורך "לכבות" גנים שמאיצים את תהליך ההזדקנות. NAD + חיוני לחיים. תפקוד מיטוכונדריאלי בריא הוא חלק חשוב מהזדקנות האדם. לגופנו יש את היכולת לייצר NAD + מהמרכיבים במזון שאנו אוכלים. מחקרים בניסוי בבעלי חיים ובני אדם הראו שרמת NAD + יורדת באופן משמעותי עם הגיל. ירידה זו מציבה אותנו בסיכון גבוה יותר להתנוונות עצבית-שרירית, ירידה בבריאות המטבולית הלב ותיקון וגמישות. מדענים ממוסדות מחקר מפורסמים חקרו אסטרטגיות שיפור NAD + כטיפול במחלות ניווניות הקשורות להזדקנות. מחקרים מראים כי NAD + ממלא תפקיד ייחודי בהגנה על שרירים ורקמות, אך גם משפר את מחזור החיים. (מתוך wikipedia.org, נערך על ידי

www.hsppharma.com)

התייחסות:

1.     [Warburg O, Christian W (1936). "Pyridin, der wasserstoffübertragende fileteil von gärungsfermenten (Pyridin-nucleotide)" [Pyridin, המרכיב המעביר מימן באנזימי התסיסה (נוקליאוטיד פירדין)]. Biochemische Zeitschrift (בגרמנית). 287: 291. doi: 10.1002 / hlca.193601901199.]

2.     ^ [Reiss PD, Zuurendonk PF, Veech RL (1984). "מדידה של רקמות פורין, פירימידין ונוקליאוטידים אחרים על ידי דחיסה רדיאלית כרומטוגרפיה נוזלית בעלת ביצועים גבוהים". אנאלי. ביוכימיה. 140 (1): 162–71. doi: 10.1016 / 0003-2697 (84) 90148-9. PMID 6486402. ]

3.     ^ [יאנג ח, יאנג ט, באור ג'.א., פרז E, מטסוי T, כרמונה ג'יי ג'יי, לאמינג די.וי., סוזה-פינטו נ.ק., בוהר וירג'יניה, רוזנצוויג א ', דה קאבו R, Sauve AA, סינקלייר DA (2007). "רגיש תזונה מיטוכונדריאלי NAD + רמות מכתיבות הישרדות תאים". תא. 130 (6): 1095–107. ]

4.     ^ יאנג ח, יאנג ט, באור ג'יי, פרז אי, מטסוי ט, כרמונה ג'יי ג'יי, לאמינג ד.וו., סוזה-פינטו נ.ק., בוהר וירג'יניה, רוזנצוויג א ', דה קאבו ר, סובא א.א., סינקלייר ד.א. MITochondrial NAD ⁺ רגישים תזונתיים מכתיבים הישרדות תאים . תא. 2007, 130 (6): 1095–107. PMC 3366687 . PMID 17889652 . doi: 10.1016 / j.cell.2007.07.035 .

5.     ^ [Todisco S, Agrimi G, Castegna A, Palmieri F (2006). "זיהוי טרנספורטר NAD + מיטוכונדריאלי ב- Saccharomyces cerevisiae". ג'י ביול. כימ. 281 (3): 1524–31. doi: 10.1074 / jbc.M510425200. PMID 16291748. ]

6.     ^ [שפר FQ, בואטנר GR (2001). "סביבת ה- Redox של התא כפי שנצפתה דרך מצב ה- redox של הזוג גלוטתיון דיסולפיד / גלוטתיון". חינם Radic Biol Med. 30 (11): 1191–212. doi: 10.1016 / S0891-5849 (01) 00480-4. PMID 11368918. ]

7.     ^ [ג'אנג ק, פיסטון די.וי., גודמן ר.ה. (2002). "ויסות תפקוד קורפרסור על ידי NADH גרעיני". מדע. 295 (5561): 1895–7. doi: 10.1126 / science.1069300. PMID 11847309. ]

8.     ^ [קאטו א, אונוהרה ק, אקיטה מ, האשימוטו ט (2006). "שלבים מוקדמים בביוסינתזה של NAD בערבידופסיס מתחילים באספרטט ומתרחשים בפלסטיד". צמח פיזיול. 141 (3): 851–7. doi: 10.1104 / pp.106.081091. PMC 1489895 נגיש להפליא. PMID 16698895. ]

9.     ^ [רפאלי נ, פינריני ל, מצולה ו, פוצ'י ל, סורצ'י ל, אמיצי א, מגני ג'י (2004). "אפיון NAD kinase Mycobacterium tuberculosis: ניתוח תפקודי של האנזים באורך מלא על ידי מוטגנזה המכוונת באתר". ביוכימיה. 43 (23): 7610–7. doi: 10.1021 / bi049650w. PMID 15182203. ]

10. ^ [הנדרסון LM (1983). "ניאצין". Annu. הכמרית נוטר. 3: 289–307. doi: 10.1146 / annurev.nu.03.070183.001445. PMID 6357238. ]

11. ^ [Rongvaux A, Andris F, Van Gool F, Leo O (2003). "שחזור מטבוליזם NAD אוקריוטי". BioEssays. 25 (7): 683–90. doi: 10.1002 / bies.10297. PMID 12815723. ]

12. ^ [Billington RA, Bruzzone S, De Flora A, Genazzani AA, Koch-Nolte F, Ziegler M, Zocchi E (2006). "פונקציות מתעוררות של נוקליאוטידים חיצוניים תאיים". מול מד. 12 (11–12): 324–7. doi: 10.2119 / 2006-00075. בילינגטון. PMC 1829198 נגיש להפליא. PMID 17380199 ]