אנטוגוניסט הקולטן CGRP בעל פה של AbbVie נכנס לביקורת בארה"ב

לאחרונה הודיעה AbbVie כי מינהל המזון והתרופות האמריקני (ה- FDA) קיבל את היישום החדש של התרופות החדשות (NDA) של atogepant&לחולים מבוגרים העומדים בקריטריונים למיגרנה פרוקסיזמלית לטיפול במיגרנה מונעת. AbbVie מצפה שה- FDA יקבל החלטה רגולטורית עד סוף הרבעון השלישי של 2021. אם יאושר, atogepant יהיה אנטגוניסט הקולטן הראשון (PGT) הקשור לקלציטונין אוראלי (CGRP) אנטגוניסט (gepant) שפותח במיוחד לטיפול מונע. של מיגרנה, אשר תספק לחולים תרופה מונעת פשוטה ובטוחה ויעילה, הנלקחת דרך הפה פעם אחת.

מיגרנה היא מחלה כרונית מורכבת. הופעתה גורמת בדרך כלל למטופל לאבד את היכולת לחיות או לעבוד כרגיל. זה יכול לכלול כאבי ראש קשים ותסמינים נוירולוגיים ואוטונומיים. הסימפטומים וחומרת המיגרנות משתנים מאוד בקרב אנשים. התקפי מיגרנה עלולים להיות מתישים, אך מיגרנה היא מחלה הניתנת לטיפול.

אטוגפנט הוא אנטגוניסט קולטן פפטיד (CGRP) הקשור לקלציטונין אוראלי (gepant), שפותח במיוחד לטיפול מונע במיגרנה. CGRP והקולטנים שלו באים לידי ביטוי באזורים של מערכת העצבים הקשורים לפתופיזיולוגיה של מיגרנה. מחקרים הראו כי רמות CGRP עולות במהלך התקפי מיגרנה, ולנוגדי קולטני קולטן CGRP סלקטיביים יש השפעות קליניות על מיגרנה.

atogepant NDA מבוסס על תמיכה חזקה בנתוני פרויקטים קליניים. הפרויקט בוצע בכמעט 2500 חולים עם מיגרנה 4-14 יום בחודש, והעריך את היעילות, הבטיחות והסבילות של אטוגפנט אוראלי לטיפול מונע מיגרנה. הפרויקט כלל את המחקר שלב 3 ADVANCE המפתח, מחקר שלב 2b / 3 מפתח (CGP-MD-01) ומחקר שלב שלב ארוך טווח.

נתונים ממחקר שלב 3 ADVANCE הראו כי במהלך תקופת הטיפול בת 12 השבועות, בהשוואה לפלצבו, כל המינונים (10 מ"ג, 30 מ"ג, 60 מ"ג) של אטוגפנט הפחיתו משמעותית את ימי המיגרנה החודשיים הממוצעים מהבסיס. בנוסף, שתי המינונים הגבוהים (30 מ"ג, 60 מ"ג) הראו שיפור מובהק סטטיסטית בכל שש נקודות הקצה המשניות.

בתחום המיגרנה, AbbVie מוכרת BOTOX (onabotulinumtoxinA) ו- Ubrelvy (ubrogepant). ביניהם, BOTOX היא התרופה המונעת הראשונה למיגרנה כרונית למבוגרים שאושרה על ידי ה- FDA האמריקני, ו- Ubrelvy היא אנטגוניסט הקולטן לקלטן CGRP (פפאנט) הראשון שאושר על ידי ה- FDA למיגרנה של מבוגרים (עם או בלי הילה)) טיפול חריף.

מייקל גולד, סגן נשיא לפיתוח מדעי המוח ב- AbbVie, אמר:" על ידי שילובו של Allergan, AbbVie היא כיום מובילה איתנה בתחום המיגרנה, עם היסטוריה של כמעט 25 שנה במחקר המיגרנה. אנו מצפים לתכנית הטיפול החדשה שלנו מתווספת לתיק המוצרים, שתסייע ליותר חולי מיגרנה. אנו מאמינים כי כאופציה טיפולית מונעת דרך הפה בטוחה ויעילה, אטוגפנט מייצגת התקדמות בטיפול במיגרנה ובעלת פוטנציאל לספק יתרונות טיפוליים משמעותיים. למרות שקיימות אפשרויות אחרות לטיפול במיגרנה, הקהילה הרפואית וסובלים ממיגרנה מכירים בכך שהצרכים הרפואיים של חולים עם מחלה בלתי צפויה ומחלישה זו אינם מקבלים מענה."

מבנה כימי אטוגפנט (מקור תמונה: genome.jp)

בנוגע לניסוי שלב III ADVANCE המפתח: ADVANCE הוא ניסוי שלב III מקבילי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, קבוצתי מקביל שנועד להעריך את יעילות, בטיחות וסבילות של אטוגפנט אוראלי במניעת מיגרנה. סך של 910 חולים חולקו באופן אקראי לארבע קבוצות טיפול, עם 3 מנות (10 מ"ג, 30 מ"ג, 60 מ"ג) של אטוגפנט ופלצבו, דרך הפה פעם ביום. ניתוח היעילות התבסס על אוכלוסיית שינוי כוונה לטיפול (mITT) של 873 חולים.

נקודת הסיום העיקרית הייתה השינוי במספר ימי המיגרנה הממוצע בחודש בהשוואה לבסיס במהלך תקופת הטיפול בת 12 השבועות. הנתונים הראו כי כל קבוצות המינונים האטוגנטיים הגיעו לנקודת הקצה הראשונית, ומספר ימי המיגרנה הממוצע בחודש הופחת באופן מובהק סטטיסטית בהשוואה לפלצבו. קבוצת האטוגפנט 10 מ"ג / 30 מ"ג / 60 מ"ג הופחתה ב -3.69 / 3. 86 / 4.2 יום, וקבוצת הפלצבו הצטמצמה ב -2.48 יום (בהשוואה לקבוצת הפלצבו בכל קבוצות המינונים, p≤0.0001).

נקודת סיום משנית מרכזית מדדה את חלקם של החולים שהיו להם ירידה של 50% לפחות במספר ימי המיגרנה בחודש במהלך תקופת הטיפול בת 12 השבועות. הנתונים הראו כי 55.6% / 58.7% / 60.8% מקבוצת האטוגפנט 10 מ"ג / 30 מ"ג / 60 מ"ג הופחתו לפחות ב- 50%, ושיעור החולים בקבוצת הפלצבו היה 29.0% (בהשוואה לקבוצת הפלצבו בכל המינונים. קבוצות, p≤ 0.0001).

נקודות קצה משניות אחרות שנמדדו במהלך תקופת הטיפול של 12 השבועות כוללות: ימי כאב הראש הממוצעים החודשיים, הממוצע החודשי לשימוש בסמים חריפים, ביצועי הפעילות היומית הממוצעת החודשית בפגיעה בפעילות יומן מיגרנה (AIM-D) ותחום הליקוי הגופני. הציון מהשינוי מקו הבסיס והשינוי מקו הבסיס בשאלון איכות חיים ספציפית למיגרנה (MSQ) התפקיד בתחום ההגבלה הפונקציונלית בשבוע 12. הבדיקה הראתה כי בקבוצות המינון 30 מ"ג ו- 60 מ"ג היו שיפורים מובהקים סטטיסטית בכל נקודות הקצה המשניות, ואילו בקבוצת המינון 10 מ"ג היו שיפורים מובהקים סטטיסטית ב -4 מתוך 6 נקודות הקצה המשניות.

מבחינת בטיחות, לא נצפו סיכוני בטיחות חדשים בהשוואה לבטיחות שנצפתה בניסויים קודמים בהערכת אטוגפנט. תופעות לוואי חמורות התרחשו בקרב 0.9 חולים בקבוצת המינון 10 מ"ג וב- 0.9% בקבוצת הפלצבו. לא היו תופעות לוואי חמורות בקבוצת המינונים של 30 מ"ג וקבוצת המינונים של 60 מ"ג. בקבוצת טיפול אחת לפחות באטוגפנט, תופעות הלוואי השכיחות ביותר בתדירות של ≥5% ומעלה מפלצבו היו עצירות (6.9-7.7% בכל קבוצות המינונים, 0.5% בקבוצות הפלצבו), בחילות (4.4 בכל קבוצות המינון -6.1%, 1.8% בקבוצת הפלצבו) ודלקות בדרכי הנשימה העליונות (3.9-5.7% בכל קבוצות המינונים ו -4.5% בקבוצת הפלצבו). מרבית המקרים של עצירות, בחילות ודלקת בדרכי היניקה העליונה היו בדרגת חומרה קלה או בינונית ולא הביאו להפסקת הטיפול. בניסוי זה לא נמצאו בעיות בטיחות בכבד.

לגבי מחקר שלב 2/3 CGP-MD-01: מחקר זה העריך את היעילות, הבטיחות והסבילות של אטוגפנט אוראלי. הנתונים הראו כי כל קבוצות הטיפול של אטוגפנט הגיעו לנקודת הקצה הראשונית. במהלך תקופת הטיפול בת 12 השבועות, בהשוואה לפלצבו, המספר הממוצע של ימי מיגרנה בחודש הצטמצם משמעותית בהשוואה לבסיס (10 מ"ג לעומת פלצבו, p=0.0236; 30 מ"ג לעומת פלצבו P=0.0390; 60 מ"ג לעומת פלצבו, עמ '=0.0390; הצעת מחיר של 30 מ"ג לעומת פלצבו, p=0.0034; 60 מ"ג לעומת פלצבו, p=0.0031). תוצאות המחקר פורסמו ביוני 2018.