2 - [[2-אתoxy-4- (4-hydroxy-1-piperidinyl) פניל] אמינו] -5,11-dihydro-5,11-dimethyl-6H-pyrimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazepin-6-one CAS 1234480-50-2

תיאור מוצר

שם מוצר: 2 - [[2-אתוקסי-4- (4-הידרוקסי-1-פיפרידיניל) פניל] אמינו] -5,11-דיהידרו-5,11-דימתיל-6H-פירימידו [4,5-ב] [ 1,4] בנזודיאזפין-6-און CAS NO: 1234480-50-2

מילים נרדפות:

XMD 8-92 (בסיס חופשי);

6H-Pyrimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, 2 - [[2-ethoxy-4- (4-hydroxy-1-piperidinyl) phenyl] amino] -5,11-dihydro -5,11-דימתיל-;

מגבר&כימי; תכונות גשמיות

מראה: אבקה לבנה-לבן-לבן

Assay: ≥98.0%

צפיפות: 1.3 גרם / ס"מ 3

נקודת רתיחה: 741.8 ℃ במהירות של 760 מ"ג

נקודת הבזק: 402.4 ℃

בַּמַבחֵנָה

XMD8-92 מציג את הזיקה הגדולה ביותר לכיוון BMK1 עם קבוע ניתוק מדוד (Kd) של 80 ננומטר, ואילו DCAMKL2, TNK1 ו- PLK4 מציגים קודים של 190, 890 ו 600 ננומטר בהתאמה. XMD8-92 מתואר כנגד כל הקינאזות הניתנות לזיהוי בתאי HeLa בתאים בשיטת KiNativ ונמצא כי הוא פי עשרה סלקטיבי יותר עבור BMK1 עם IC50 של 1.5 מיקרומטר מאשר היעדים החזקים ביותר, TNK1 (IC50=10 מיקרומטר) ) ו- ACK1 (aka TNK2, IC50=18 מיקרומטר). מטרות חוץ חלשות אחרות כוללות את תחום kinase 2 של RSK1 ו- RSK2, PIK4A ו- PIK4B ו- FAK. יש לציין כי MEK5 אינו מעכב באופן משמעותי על ידי XMD8-92 במהירות של עד 50 מיקרומטר [1]. XMD8-92 מראה סלקטיביות גבוהה ל- BMK1 במבחן מחייב תחרותי ATP באתר חוץ-גופני כנגד 402 קינאזות, כמו גם בשיטת KiNativ כנגד כל הקינאזות הניתנות לגילוי ב lysates תאי HeLa. XMD8-92 חוסם הפעלה הנגרמת על ידי EGF של BMK1 עם IC50 של 240 ננומטר, ובריכוז גבוה עד 5 מיקרומטר, ל- XMD8-92 אין השפעה מעכבת על הפעלת ERK1 / 2 על ידי EGF [2].

ב- Vivo

XMD8-92 מעכב באופן משמעותי את גידול הגידול in vivo ב- 95%. הערכת הפרמקוקינטיקה של XMD8-92 בקרב חולדות Sprague-Dawley נותנת מנה תוך ורידית או דרך הפה. ל- XMD8-92 יש פינוי מחצית חיים של 2.0 שעות של 26 מ"ל / דקה / ק"ג. ל- XMD8-92 חלוקת רקמות מתונה עם נפח התפלגות מחושב של 3.4 ל 'לק"ג. ל- XMD8-92 זמינות ביולוגית גבוהה דרך הפה כאשר 69% מהמינון נספג. לאחר מנה אוראלית יחידה של 2 מ"ג לק"ג, ריכוזי פלזמה מקסימליים של כ 500 ננומטר נצפים במשך 30 דקות, כאשר 34 ננומטר נותרו 8 שעות לאחר המנה. בניסויי סובלנות נשמרים ריכוזי פלזמה גבוהים (כ 10 מיקרומטר לאחר מינון IP של 50 מ"ג לק"ג) לאורך 14 הימים. נראה כי XMD8-92 נסבל היטב והעכברים נראו בריאים ללא שום סימן של מצוקה. בעכברים שטופלו XMD8-92 לא נצפתה אי יציבות בכלי הדם [1]. טיפול XMD8-92 בעכברים חיסוניים וכחדשי חיסון חסימו את גידול גידולי הקסנוגרפט בצוואר הרחם בהתאמה ב 95%. ההשפעה האנטי-גידולית המדהימה הזו של XMD8-92 במודלים של גידולי קסנו-גרפט צוואר הרחם וצוואר הרחם נובעת מיכולתו של XMD8-92 לעכב את התפשטות תאי הגידול באמצעות חלבון מחסום ה- P21 המושרה על ידי PML, ועל ידי חסימת התרומה של BMK1 באנגיוגנזה הקשורה לגידול. . חוץ מזה, נוקאאוט BMK1 (KO) בעכברים מוביל להסרה מוחלטת ובלתי הפיכה של חלבון BMK1, בעוד שטיפול XMD8-92 בעכברים רק מדכא את פעילות ה- BMK1, שהיא הפיכה. שנית, חוסר היציבות בכלי הדם שנצפה בעכברי BMK1 KO עשוי לנבוע מחוסר התחום הלא-קינזי C-terminal של BMK1, שנמצא עדיין במהלך טיפול XMD8-92 בבעלי חיים [2].

קינאז אסאי

הפרופיל של KiNativ של XMD8-92 מתבצע עם ATP ו- ADP acylphosphate-desthiobiotin עם השינויים הבאים. Lysates תאי HeLa (5 מ"ג / מ"ל ​​חלבון כולל) מודגרים בנוכחות XMD8-92 במהירות 50 מיקרומטר, 10 מיקרומטר, 2 מיקרומטר, 0.8 מיקרומטר ו- 0 מיקרומטר למשך 15 דקות לפני הוספת בדיקת ה- acylphosphate ATP או ADP ( 5 מיקרומטר ריכוז בדיקה סופי). כל התגובות מבוצעות בשכפול. תגובות בדיקה נמשכו 10 דקות והתגובה נעצרה על ידי הוספת אוריאה ועובדה לניתוח טרשת נפוצה. הדגימות מנותחות על ידי LC-MS / MS על ספקטרומטר מסה ליניארי במלכודת יונים באמצעות "רשימת יעד" מפולחת בזמן שנועדה לאסוף ספקטרום של MS / MS מכל מצומפי בדיקת פפטיד-kinase הניתנים לגילוי ב lysates תאי HeLa. רשימת יעד זו נוצרת ותוקפה על ידי ניתוח ממצה קודם של lysates HeLa. עד ארבעה יוני שברים אופייניים לכל מצומד פפטיד-בדיקה קינזה משמשים לחילוץ אותות לכל קינאז, והשוואה של מעכב המטופל לבקרת (ללא טיפול) ליזטים מאפשרת קביעה מדויקת של עיכוב% בכל נקודה. כתב יד המתאר את פרטי גישת ספקטרומטריית המונים הממוקדת הזו נמצא בהכנה [1].

מנהל בעלי חיים

עכברים [1] 5 × 105 תאי HeLa מוחזרים מחדש ב- DMEM ומוזרקים תת עורית לאגף הימני של עכברי Nod / Scid בני 6 שבועות (יום 0). ביום השני (יום 1) לאחר הזרקת תאי הגידול, עכברים הם אקראיים לשתי קבוצות (6 בעלי חיים, XMD8-92, 1-28 יום, ו -18 בעלי חיים, שליטה). קבוצת XMD8-92 (1-28 יום) מטופלת ב- XMD8-92 במינון של 50 מ"ג / ק"ג פעמיים ביום תוך הניתוח. קבוצת הביקורת מקבלת זריקות יומיות של תמיסת הנשא כשליטה. ביום 7 קבוצת הביקורת אקראית לשתי קבוצות (6 בעלי חיים, XMD8-92, 7-28 יום, ו- 12 בעלי חיים, שליטה). וביום 14, קבוצת הביקורת שנותרה אקראית לשתי קבוצות (6 בעלי חיים, XMD8-92, 14-28 יום, ו 6 בעלי חיים, שליטה). הטיפול ב- XMD8-92 בקבוצות XMD8-92 (7-28 יום) ו- XMD8-92 (14-28 יום) מתחיל ביום 7 וביום 14 בהתאמה. גודל הגידול נמדד באמצעות קליפר ונפח הגידול נקבע [1].

הפניות:

[1]. Yang Q, et al. עיכוב פרמקולוגי של BMK1 מדכא את צמיחת הגידול באמצעות חלבון לוקמיה פרומילוציטית. תא סרטן. 2010 14 בספטמבר; 18 (3): 258-67.

[2]. Yang Q, et al. מיקוד למסלול ה- BMK1 MAP kinase בטיפול בסרטן. מרפאת סרטן קליני. 2011 1 ביוני; 17 (11): 3527-32.

[3]. Umapathy G, et al. הקינאז ALK ממריץ את הקינאז ERK5 לקידום הביטוי של MYCN האונקוגני בנוירובלסטומה. איתות מדע. 2014 28 באוקטובר; 7 (349): ra102.

אם אתה מעוניין במוצרים שלנו או שיש לך שאלות, אנא אל תהסס לפנות אלינו!

מוצרים תחת פטנט מוצעים למגבר R GG; מטרה D בלבד. עם זאת האחריות הסופית מוטלת אך ורק על הקונה.

תגיות פופולריות: 2 - [[2-אתוקסי-4- (4-הידרוקסי-1-פיפרידיניל) פניל] אמינו] -5,11-דיהידרו-5,11-דימתיל-6 ח-פירימידו [4,5-ב] [1,4 ] benzodiazepin-6-one cas 1234480-50-2, יצרנים, ספקים, מפעל, קנו, במלאי

• זוג: 2- [2-methoxy - 4 - [4 - (4 - methylpiperazin - 1 - yl) piperidine - 1 - carbonyl] anilino] - 5, 1 1 - דימתילפירימידו [4, 5-ב] [1, 4] בנזודיאזפין -6-און CAS 1 23 4 4 80-8 4 - 2
• הבא: Sitaxsentan Sodium CAS 210421-74-2