לאמגן סוטוראסיב יעילות חזקה בטיפול בסרטן ריאות מוטציה KRAS G12C (NSCLC)

אמגן הודיעה לאחרונה על תוצאות מחזור המחקר הקליני CodeBreaK 100 שלב 2 בסרטן ריאות תאים קטנים (NSCLC) בכנס המקוון ה -21 העולמי לסרטן ריאות (WCLC) בהנחיית האגודה הבינלאומית לחקר סרטן ריאות. סך הכל 126 חולים עם NSCLC מתקדם עם מוטציה KRAS G12C נרשמו לקבוצה זו. לפני המחקר 81% מהחולים התקדמו לאחר שקיבלו כימותרפיה מבוססת פלטינה ו- PD-1 / L1 אימונותרפיה, והשאר החולים התקדמו לאחר שקיבלו אחד מהטיפולים. במחקר זה, החולים נטלו את sotorasib דרך הפה, 960 מ"ג פעם ביום.

Sotorasib הוא מעכב KRASG12C שנמצא כעת בבדיקה בארצות הברית ובאירופה לטיפול בחולים מבוגרים שטופלו בעבר עם מוטציה KRAS G12C, NSCLC מתקדם מקומי או גרורתי. התוצאות שהוכרזו בפגישה זו הן ממחקר שלב 2 המפתח הראשון שהושלם של מעכבי KRASG12C בטיפול ב- NSCLC, עם זמן מעקב חציוני של יותר משנה (תאריך חיתוך הנתונים הוא 1 בדצמבר 2020, חציון מעקב זמן הפעלה 12.2 חודשים).

הנתונים מראים כי בחולי NSCLC מתקדמים עם מוטציה KRAS G12C שקיבלו בעבר כימותרפיה ו / או PD-1 / PD-L1 אימונותרפיה לטיפול ב- NSCLC מתקדם, סוטוראסיב מראה על פעילות אנטי-גידולית עמידה ויתרונות חיוביים. מאפייני סיכון: מטרה מאושרת שיעור התגובה (ORR) היה 37.1%, שיעור בקרת המחלה (DCR) היה 80.6%, ומשך התגובה החציוני (DOR) היה 10 חודשים.

ראוי להזכיר כי סוטוראסיב הוא המעכב הראשון של KRASG12C שהראה הישרדות ללא התקדמות (חציון PFS: 6.8 חודשים) במחקר שלב 2, השווה למוטציה של KRAS G12C בחולים עם NSCLC מתקדם שקיבלו בעבר טיפול התוצאות. בשלב המוקדם הייתי עקבי.

לאחר שקיבלו טיפול בסוטוראסיב, למעלה מ- 80% מהחולים השיגו שליטה במחלות, כולל 3 מקרים של הפוגה מלאה ו 43 מקרים של הפוגה חלקית. שיעור הפחתת הגידול הטוב ביותר בקרב כל חולי ההפוגה (n=46) היה 60%. הזמן החציוני מתחילת הטיפול להשגת הפוגה אובייקטיבית היה 1.4 חודשים.

בניתוח חקר, נצפו תגובות מעודדות של גידולים לסוטוראסיב בסדרה של תת-קבוצות סמנים ביולוגיים, כולל חולים עם רמות שליליות או נמוכות של ביטוי PD-L1 וחולים עם מוטציות STK11. מוטציה משותפת זו קשורה לפרוגנוזה הלקויה של חולי NSCLC שקיבלו מעכבי מחסום וכימותרפיה.

לסוטוראסיב פרופיל סיכון תועלת טוב, ורוב תופעות הלוואי הקשורות לטיפול (TRAE) הן קלות עד בינוניות (דרגה 1 או 2) וללא מקרי מוות הקשורים לטיפול. עשרים וחמישה מטופלים (19.8%) פיתחו דרגה 3 TRAE, ורק מטופל אחד (0.8%) פיתח דרגה 4 TRAE. TRAE המדווח בתדירות הגבוהה ביותר (כל דרגה) היה שלשול (31.0%), בחילה (19.0%), אמינו-טרנספרז של אלנין (15.1%), ואמינו-טרנספרז של אספרטט (15.1%). TRAE גרם רק ל- 7.1% מהחולים להפסיק את הטיפול.

ד"ר דייוויד מ. ריס, סגן נשיא בכיר של אמגן R& D, אמר: "חולים עם NSCLC מתקדם שנכשלו בטיפול קו ראשון, עומדים בפני תוצאות גרועות ביותר תחת אפשרויות טיפול מוגבלות. אמגן פעל לשינוי מצב זה. KRA היא המטרה. לאחר 40 שנה של חקירה על ידי מדענים וחוקרים בעולם, אנו שמחים מאוד שסוטוראסיב הוכיח בהצלחה תגובה מהירה, מעמיקה ומתמשכת במחקר רישום שלב 2 זה. אנו גאים בכך שסוטוראסיב יכול להיות הטיפול הממוקד הראשון שאושר לחולים אלו."

סרטן ריאות תאים לא קטנים (NSCLC) הוא הסוג הנפוץ ביותר של סרטן ריאות, המהווה 80% -85% מכלל מקרי סרטן הריאות, ורוב החולים (66%) חלו במחלה מתקדמת או גרורתית בזמן האבחון הראשוני. KRAS G12C היא אחת ממוטציות הנהג הנפוצות ביותר ב- NSCLC. לכ- 13% מחולי NSCLC יש מוטציות של KRAS G12C. לחולים עם KRAS G12C מוטציה NSCLC שנכשלו בטיפול קו ראשון, אפשרויות הטיפול בשורה השנייה מוגבלות מאוד ויש צרכים רפואיים גבוהים מאוד שלא קיבלו מענה. עבור חולי KRAS G12C מוטציה בשורה השנייה, NSCLC, הטיפול הנוכחי אינו יעיל, עם שיעור הפוגה של 9-18%, וחציון הישרדות ללא התקדמות (PFS) של כ -4 חודשים בלבד. נכון לעכשיו, אין טיפול ממוקד KRAS G12C.

סוטוראסיב הוא המעכב הראשון של KRAS G12C שנכנס להתפתחות קלינית. כעת, יש לתרופה פוטנציאל להיות הטיפול הממוקד הראשון שאושר לטיפול בחולי NSCLC מתקדמים עם מוטציות KRAS G12C.

בהתבסס על תוצאות מחקר ה- CodeBreaK 100 של קבוצת המטופלים NSCLC, אמגן הגיש בקשה לשיווק של sotorasib ל- FDA האמריקני ו- EMA של האיחוד האירופי בדצמבר 2020 לטיפול במוטציות KRAS G12C שטופלו בעבר, מטופלים מבוגרים מתקדמים או גרורתיים ב- NSCLC. מאז, החברה הגישה ברצף בקשות רישום באוסטרליה, ברזיל, קנדה ובריטניה. נכון לעכשיו, החברה משתפת פעולה עם גורמי הרגולציה העולמיים כדי להביא את סוטוראסיב לחולים בהקדם האפשרי. בדצמבר 2020 ה- FDA האמריקני העניק גם ייעוד תרופות פורץ דרך לסוטוראסיב (BTD).

נכון לעכשיו, אמגן מבצע מחקר עולמי בשלב 3 אקראי, מבוקר חיובי (CodeBreaK 200), ומשווה סוטוראסיב עם כימותרפיה דוקטקסל בחולים עם NSCLC מוטציה KRAS G12C.

מבנה כימי Sotorasib (AMG510) (מקור תמונה: selleck.cn)

KRAS הוא אחד האונקוגנים הראשונים שהתגלו. המוטציות שלה קיימות בכרבע מהגידולים האנושיים. זהו אחד היעדים הברורים ביותר בתחום פיתוח תרופות אונקולוגיות. למרבה הצער, למרות הסיכויים המבטיחים, KRAS כמעט ולא הצליחה לכבוש במשך זמן רב. הסיבה לכך היא כי החלבון הוא מבנה חסר תכונות כמעט כדוריות ללא אתרי קשירה ברורים, וקשה לסנתז אתר קישור ממוקד. ומעכבים את התרכובת הפעילה. נכון לעכשיו, KRAS הפך לשם נרדף ל-"" שאינו סמים; יעד בתחום המחקר והפיתוח של תרופות אונקולוגיות.

Sotorasib (AMG 510) הוא אחד מעכבי המולקולות הקטנות הראשונות שכוונו בהצלחה ל- KRAS ונכנסו להתפתחות קלינית אנושית. זה יכול למקד את חלבון KRAS הנושא את המוטציה G12C. Sotorasib מעכב באופן ספציפי ובאופן בלתי הפיך את פעילות ההתרבות שלו על ידי נעילת חלבון ה- KRAS המוטנטי G12C במצב מחייב תוצר לא פעיל.

על ידי פיתוח סוטוראסיב, אמגן לקח על עצמו את אחד האתגרים הקשים ביותר במחקר הסרטן ב -40 השנים האחרונות. סוטוראסיב הוא המעכב הראשון של KRASG12C שנכנס למרפאה. נכון לעכשיו, CodeBreaK, הפרויקט הקליני הנרחב ביותר, נבדק ב -10 שילובי תרופות בחמש יבשות בעולם. תוך קצת יותר משנתיים, פרויקט CodeBreaK ביסס גם את הנתונים הקליניים העמוקים והגדולים ביותר עד כה, ובדק יותר מ- 700 חולים עם 13 סוגי גידולים.